药审中心一文引发行业地震，呼唤“初心回归”，研发与资本何去何从

来源：财经网

近日，CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）发布“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”。产业的另一端连接着资本市场，在意见发布之后的近一周时间内医药股普跌，“药物开发围绕临床价值为导向”的主题成为近期医药圈企业和专家激辩的焦点，也是大小会议和讨论绕不过的话题。

意见发布，一石激起千层浪，有人内心一震，有人发问不解，一份文件，一句“以临床为导向”，缘何持续引发行业震动和讨论，业内纷纷揣摩意见发布背后的原因。事实上，纵观近年来CDE对于临床研发的态度，“以临床为导向”已是不断被提及和强化，但在当下行业和资本跑的太快，却又在相同赛道和少数靶点上扎堆，me too走向we too，first in class成色难辨，就像有业内专家对财经网所述，重申“药物研发以患者需求为核心，以临床价值为导向”的价值观，就像一记警钟，再次敲响，是行业需要静下来，沉淀一下、辩论一番，再重新出发了。

一文引发地震，研发、投资成色几何

“当下医药临床研发做的很大，但是并不强，目光看得太近，总是要五年就出成果，于是就会看到一些现象，过去是me too，现在叫we too，从靶点上来讲，很少有我们自己发现的全新的靶点。me too那么多，我们花大量时间去做重复类似的东西，这是对资源和人才的浪费，而我们现在所谓的first in class（FIC），也很难讲有多少是真正的创新”，中科院院士张礼和在同写意金鸡湖科学家论坛上指出。

“目前国内到处都是me too,只是跟的快慢问题”，盈科资本合伙人、生命科学研究院院长施正政在接受财经网采访时指出，国内多数药企和biotech公司并没有靶点发现和鉴定的部门，没有高通量筛选，也没有苗头化合物到先导化合物的过程，而是“看靶点”。一般是有一个原研药做了二期或三期临床试验，跟随的企业在原研药的基础上“改结构、破专利”，这就是几年前的“me too”。近年来，加快了速度，原研药上了一期临床，其他同行马上跟进立项，做临床前试验，这个模式就叫“fast follow”。

在到处“me too”之外，还有一个共同现象是扎堆，施正政直言，“两个企业之间有50%项目以上是一样的，家家户户都在做这些靶点。”

靶点扎堆、适应症集中是国内研发面临的主要问题，这种情况尤近几年大热的PD-（L）1最为典型，但这样的情况已然成为业内一种普遍现象，上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进在上述论坛上公开指出，“除了PD-1/PD-L1，还有Claudin18.2，胃癌和胰腺癌患者数量并不多，但是正在开发的、已经拿到批准的和正在准备申报的，已经将近18家。还有更多类似的靶点都挤在一个赛道上，如果同时有几十个产品在竞争，打得头破血流的，这有价值吗？”而在两三周前恒瑞医药50周年庆的时候，就已经把Claudin18.2终止了。

他还指出FGFR、TIGIT、CD19甚至各种各样的双抗等等都成为制药企业扎堆的靶点，从数据总体来看，2020年总计458项抗肿瘤临床研究有77%的原创，相较2014年以前都是仿制药做生物等效性研究有了很大的改善，但大部分仍是改剂型，有的是仅改结构疗效并没有提高，多数集中老靶点，所以“77%的原创是打引号的原创。”

有国内投资人就曾向财经网“吐槽”：实际上，me too做的企业多了，很有可能就会做成me worse。

事实上，目前医药研发的现状是，一边是“靶点焦虑”另一边是大量未开发的靶点，一边是一些临床试验抢患者、抢PI，没有市场，临床推不下去，另一则是更多疾病领域无药可用。

但为什么前面已经有十几个在做，还有药企要跟进？施正政和财经网谈到，“因为做得通，可以保证项目是安全的”。他直言，如果公司是做仿制药起家的，拿着卖仿制药挣的钱投入创新研发，这是很艰难的。第一考虑的是成功率，一般不愿意接受FIC的风险。

这样的观点也被一家药企人士证实，一家biotech公司负责人对财经网说道，国内大多数biotech公司最后并不一定能转型成为制药公司，很多公司有新药上市以后，温饱问题还是解决不了。

但在国内各路资本真正开始青睐创新药，大抵始于13年之后，尤其在和黄医药和百济神州首开未盈利药企美股IPO先河之后，满打满算，至今不过区区六七年光景，而在此之前，除了少数头部机构，绝大多数资本面对创新药投资基本都是退避三舍，理由很简单——看不懂。既看不懂科学，也看不懂企业发展路径，更看不懂如何退出。

“作为外部投资人，如果他们本身对这个领域没有深入研究的话，让他认识和发扬原创是不太可能的”，施正政谈及国内医药市场的投资环境时提到，“现在国内愿意投新靶点的投资人并不多。”现状是，“中国式的投资，正在投中国式的企业”，中国式的药企是me too的，中国式的投资人也是me too，投资人扎堆投向热门企业的现象不在少数。”

回头来看，当年贝达药业顶着压力上了三期临床，但赶上金融危机，来自美国的一笔风投资金决定撤资，这差点让贝达当时正在进行的临床研发死掉，而到了现在，又有多少企业能像百济一样幸运，从2014年开始，先后7次融资，总额接近300亿元。

中国医药创新促进会会长宋瑞霖就在科学家论坛上指出，事实上，国内VC/PE在药企临床早期进入的远少于国际上发达国家，“大家都等着项目进入二、三期，最好后年企业就能IPO，这个时候资本才会蜂拥而至。” 但是没有前期投入，怎么可能会产生真正的创新呢？没有资本，创新研发企业还有多少能活下去呢？“下一步就是要解决如何将仿制药和创新药区分定价和市场权利。”

“FIC要走全球化的路线，要让全球市场买单”， 施正政对财经网指出，临床试验阶段的项目仅靠少数投资人的资金支持是很难负担的，而且越到临床后期越窘迫。因此，建议在拿到PCC、IND和在临床每期做完时，都要看看有没有机会可以license out，特别是在临床二期概念验证阶段，如果这个时候临床数据不错，市场有潜力，可以通过合作研发或者转让，后面的临床试验要烧钱投入就有更多人来负担了，那么就可以实现全球买单。

他谈到，海外多数biotech公司走到一定阶段，或者是公司把产品license out，或者是公司被兼并了，只有一部分公司上市了，“而国内市场上大多数的biotech公司把上市当成了最大的出路。”

呼唤初心回归，满足临床需求

对于意见稿为什么在这个时候出来，在抗肿瘤新药立项与开发会议上，彭建提出他的解读，他曾任CDE 审评九室（主要负责抗肿瘤药物技术审评）的主任和药理毒理审评组的主管、化学药和生物制品药理毒理专业和临床专业审评员，彭建谈到，这是要告诉我们大家创新药、肿瘤药开发有这么多问题没有考虑，me too的问题，扎堆的问题，第一浪费国家的资源，第二出现 me worse 的东西，损害患者利益。针对这种情况，这个指南事警示风险，希望推动中国创新药研发健康发展。

如何理解临床价值？彭建提出，“临床价值是基于患者需求的解决临床实践过程中患者需求的东西。体现在是：否有现有治疗，现有治疗疗效如何，现有治疗安全性如何，现有治疗的临床适应性或者体验性，患者能不能负担。临床价值包括了有效性，安全性，依从性，可及性，这都叫临床价值。这四个方面有改善的都叫最佳。”

“事实上，生物医药研发和投资的宗旨就是‘发现和创造临床价值’这9个字，”施正政和财经网谈到了一个计算公式，即药物经济学中有一个基本的增量成本效果（ICER）的计算公式，根据这个公式，如果想要在价格谈判中占据优势，或是降价，或是提高临床价值，就是与现有的疗法相比，能更好的解决未满足的临床需求。

他指出，“PD-1大幅降价只是me too类药物降价的前兆，那些靶点相同的me too类创新药，因为临床价值相似，就只有降价一条路可走，在医保控费的大背景下，国内新药研发需要从原来的的me-too/fast follow模式转变追求FIC。”

但是，值得注意的是，提高临床价值也有不同的分层，据施正政分析，最高级别的是对无药可治疾病的“0到1的突破”，通常是FIC药物才能做到的，不排除“老药新用”有时候也能产生一些突破；第二档是针对现有药物在有效性和安全性上存在重大不足能提供的改进方案；第三则是针对现有药物在使用的方式方法上对医生、患者而言存在很大的不便利性进行优化。总而言之，如果一个创新药具有不可替代的临床价值，或者相比现有疗法能更好的解决患者需求，它就有投资价值。

“需求不是实验室造出来的，一定要回到医院第一线，真正了解专家，他有很多病人，数据。一旦了解之后，现在的技术非常发达，技术走在科学前面，治疗手段在这，你根据需求，都能找到解决的方法。” 应世生物创始人、CEO王在琪在论坛上直言道，他曾经在默沙东负责 PD-1 在中国的引进，“今天这个环境，只要有钱，谁都能做 PD-1，全世界的 PD-1 往一线挪，有效率没有得到很大提高，依然是 20%-30%，加上联合用药，大部分还是没效果。最大的临床需求是PD-1 耐药，想一想PD-1到底创造了什么临床需求，沿着需求往下走，回答为什么耐药，为什么转移就没效果，沿着线索往下走，才能继续深挖下去。”

此次发布的《意见》中，明确提及了在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。

业内对于诸多问题的理解“众说纷纭”：如何理解更优治疗选择，到底应该选择什么药物作为试验对照药，是否必须证明试验药物比对照药优效等等。

国内一家在海外做了“头对头”试验的公司，其研发负责人曾对财经网指出，目前在国内市场上，有的时候要拿到适应症，并不一定非得做头对头试验，更重要的是考验商业化的能力，有没有足够强大的商业团队，是否能够全面快速的铺开推广。而对于海外的市场，特别是在美国市场上，如果之前已经有一个药获批上市，之后再上市的新药，特别是相较而言上市晚了不少，如果没有头对头的数据，是很难与之竞争的。但他也提到，选择“头对头”是一项费时烧钱且风险很高的挑战。

另一药企负责人也曾向财经网“吐苦水”，“我们跟进口药进行了头对头，但是做得很艰苦，风险很大，花了很多钱。”

事实上，关于具体方法学的问题并不是这次征求意见稿所要解决的问题，但指南的发布，让业内讨论声四起，有药企和专家给出了一些自己的解读和看法。

“以临床为导向的研发没有任何错误，但拿什么来做对照，什么又是最好的？” 国家药监局药品审评中心原首席科学家何如意发问道，“CDE和FDA批准的两个药品，两个实验不同，并非反映率越高就越好，它针对的适应人群可能是不一样的，两个实验投资是独立的，也不会单纯拿这个数字去对比。”

在亚盛制药董事长、CEO杨大俊看来，最佳从不同纬度上看的，是一个动态的过程，根据不同的适应症是不一样的，要具体情况具体分析。

彭健也表达了同样的观点，比如说 PD-1有很多适应症，在相同适应症领域，同时在做临床试验，不可能把目前还没有获批的其他PD-1当做最佳来比较，如果已经有国产的产品获批，你能回避跟他头对头吗？即便进入临床试验，在临床实践过程中依然是个挑战。这些临床实验对照组的患者会带来一些伦理学问题。

他还提到了一份7月8日发布一份治疗晚期结直肠癌的临床研究指南，当中也讲了同样的问题，关于关键临床实验的设计以谁为对照，里面选的叫做 SOC，假如目前有现有治疗，那么就选择standard of care（SOC），就是所谓的“现有标准治疗”。

临床需求不止一种，源头创新是一种生存能力

但是，现阶段让所有药企都去做FIC显然是不符合实际情况的，即使是在国外成熟市场能做FIC的也只是少数。实际上，无论是FIC或是Fast follow，药物研发初衷始终应该是围绕临床需求，虽然满足临床需求的不一定要是“全新”，但一定要是“优效”。

暨南大学药学院院长丁克在金鸡湖会议上谈到，大家集中争论以后不能再做 me too 药，必须做FIC，其实新老靶点回答的是同样的临床问题。他谈到，“我个人觉得根据临床导向和需求去做本来就是我们应该考虑的事情，和新旧靶点无关，老靶点也能做出临床上急需的东西。”

他补充说道，“我们需要考虑，是不是一定要针对一个全新的靶标，或者是化学结构完全创新的分子？或者是针对一个靶标的某项非经典功能？这值得我们去跟产业界和投资界进行沟通。”

朱迅曾先后担任过国家新药咨询委员会成员、国家发改委生物技术专家咨询组成员等职位，在他看来，《意见》的出台并非是要一刀切，在鼓励源头创新的同时，也要不断改善药物安全性；改进剂型或给药方式，以此改善治疗体验和便利性，而这或许是更切合当下国内医药的发展阶段。

日前在第六届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛上，杨志敏也就血液肿瘤新药审批谈到了她的观点，杨志敏是国家药品监督管理局药品审评中心化药临床一部部长，她谈到，目前国内与国外的临床实践差距进一步缩小，逐步实现同步研发。国产药物仍以fast follow、me too/me better为主，当前FIC有难度，以患者临床需求为导向的各类创新研发都是方向。

对药物研发而言，她认为，要从无药可治的病人开始发现疾病机制，找到作用靶点并开发新药，从无药可治到有药可用再到有药可选。此外，再高效的药物，ORR也仅仅达到80%，即仍有10~20%的病人属于无药可治，或是采用现有标准治疗无效。同时，在有效治疗的过程中，还可能出现耐药，克服耐药也是我们的挑战。

在研究过程中，就越来越发现其中有很多耐药模式，她以T315I突变的耐药为例谈到，此时有泊那替尼以及国内自主研发的HQP1351可以选择，这些都是非常好的创新点，也是基于患者需求的创新点。

此外就需要强调药效问题，比如在急性髓系白血病（AML）中，按传统基于形态学分型除了M3（急性早幼粒细胞白血病）外，还有其他很多分型，但其他分型中有效的治疗寥寥无几。针对这部分患者，就无法做到one fit all，只能根据患者基础状态进行区分。

而另一个需要关注的问题是改善治疗体验，她认为，“我们需要站在患者的角度考虑改善的意义。以患者为核心，在不牺牲疗效的情况下，提高安全性，改善用药方式。”

尽管静下心来看，市场对此次意见的发布反应或有过激，可预见的是，未来很长一段时间内，me-better和Fast follow仍是主流，政策对于me too也不会是一刀切的态度，就像有业内声音：鼓励First in class可取，鼓动全民First in class并不可行。但是，满足临床需求，实现源头创新和First in class始终是应该努力的方向和积累的能力。

宋瑞霖也提到，“我们现在到了一个转型的时期，过去以me too为主，解决了中国药物的替代和临床需求的问题，但是发展到现在，大家license in一个产品，找一个基金拿到一笔钱，组一个团队，就可以建成一家创新药公司，这种简单模式需要改变。”

瑞博生物科技董事长梁子才也指出，“源头创新和First in class是中国在这个阶段必须要形成的一个基本生存能力。如果不去建立自己的生存能力，等明天我们跟国外的发达市场追齐了，下面怎么发展？”

“不要总想着‘弯道超车’，99.99%不可能弯道超车。只有原创性的研究才能有核心技术，这是我们总结的范式，有了这种范式我们才能‘换道超车’”， 南京大学生命科学学院张辰宇表示。